"Arknights" spielt in einer dystopischen Welt, in der eine mysteriöse Krankheit namens Oripathie die Bevölkerung bedroht. Diese Krankheit verwandelt Infizierte in gefährliche Kreaturen, die als "Infizierte" bezeichnet werden. Die Handlung konzentriert sich auf die Organisation Rhodes Island, eine medizinische Einrichtung, die sowohl die Krankheit erforscht als auch gegen die Bedrohung durch Infizierte kämpft. Rhodes Island rekrutiert Operatoren mit besonderen Fähigkeiten, die als "Operatoren" bezeichnet werden, um Missionen zur Bekämpfung der Infizierten und zur Rettung von Menschen durchzuführen.

Die Protagonistin, Amiya, ist eine junge Anführerin von Rhodes Island, die über außergewöhnliche Kräfte verfügt. Sie wird von Doktor, einem strategischen Meister, unterstützt, der nach einem Gedächtnisverlust wieder in die Organisation integriert wird. Zusammen führen sie das Team durch gefährliche Missionen, während sie gleichzeitig versuchen, die Ursprünge und Heilungsmöglichkeiten der Oripathie zu erforschen.

Ein zentraler Konflikt entsteht durch die Interaktionen mit anderen Fraktionen, darunter die Reunion-Bewegung, eine Gruppe von Infizierten, die gegen die Unterdrückung durch die Regierungen und die Diskriminierung von Infizierten kämpft. Die Reunion-Bewegung wird von charismatischen Anführern wie Talulah angeführt, deren Motive und Methoden oft im Widerspruch zu den Zielen von Rhodes Island stehen.

Die Handlung erkundet Themen wie Moral, Überleben und die menschliche Natur, während die Charaktere mit ihren eigenen Vergangenheiten und inneren Konflikten konfrontiert werden. Die Welt von "Arknights" ist reich an politischen Intrigen, ethischen Dilemmata und komplexen Beziehungen zwischen den verschiedenen Fraktionen, was die Handlung vielschichtig und fesselnd macht.