"Golden Kamuy" spielt in der späten Meiji-Ära Japans, kurz nach dem Russisch-Japanischen Krieg. Die Handlung beginnt mit dem ehemaligen Soldaten Saichi Sugimoto, der aufgrund seiner unverwundbaren Natur im Krieg den Spitznamen "Sugimoto der Unsterbliche" trägt. Nach dem Krieg sucht er nach Gold, um die medizinische Behandlung seiner verstorbenen Kriegskameradin Umeko zu finanzieren. Während seiner Suche im unwirtlichen Hokkaido stößt er auf eine Legende über einen versteckten Schatz der Ainu, der von einem Gefangenen gestohlen und auf der Flucht versteckt wurde. Der Schatz soll aus Gold bestehen, das von den Ainu gesammelt wurde, und ist mit einem Code versehen, der in die Tätowierungen ehemaliger Gefangener eingraviert ist.

Sugimoto trifft auf Asirpa, ein junges Ainu-Mädchen, dessen Vater bei der Jagd nach dem Schatz getötet wurde. Die beiden schließen sich zusammen, um die Tätowierten zu finden und den Schatz zu bergen. Ihre Reise führt sie durch die raue Landschaft Hokkaidos, wo sie auf verschiedene Gefahren stoßen, darunter wilde Tiere, rivalisierende Schatzsucher und die japanische Armee. Unter den Gegnern befindet sich die 7. Division der Armee, angeführt von Leutnant Tsurumi, der ebenfalls den Schatz für seine eigenen politischen Ambitionen beansprucht.

Die Geschichte entfaltet sich durch eine Mischung aus historischen Fakten, kulturellen Einblicken in die Ainu-Traditionen und intensiven Action-Szenen. Neben Sugimoto und Asirpa spielen weitere Charaktere eine zentrale Rolle, darunter der ehemalige Gefangene Shiraishi, der überlebende Tätowierte, der sich ihnen anschließt, sowie eine Vielzahl von Antagonisten, die jeweils ihre eigenen Motive und Hintergründe haben. Die Handlung ist geprägt von strategischen Manövern, moralischen Dilemmata und der Darstellung der komplexen Beziehungen zwischen den Charakteren.

"Golden Kamuy" verbindet historische Elemente mit fiktionalen Erzählungen und bietet eine detaillierte Darstellung der Ainu-Kultur, ihrer Sprache, Bräuche und Lebensweise. Die Serie zeichnet sich durch ihre sorgfältige Recherche und die Integration realer historischer Ereignisse aus, während sie gleichzeitig eine spannende und oft humorvolle Geschichte erzählt. Die Charakterentwicklung ist vielschichtig, und die Handlung bleibt durch unerwartete Wendungen und Konflikte stets fesselnd.