Die "Durarara!! Saika Arc"-Manga-Serie spielt im urbanen Umfeld von Ikebukuro, Tokio, und konzentriert sich auf die mysteriösen Ereignisse, die durch das Auftauchen eines übernatürlichen Schwertes namens Saika ausgelöst werden. Saika ist eine lebendige Klinge, die ihre Träger in obsessive Liebhaber verwandelt und sie dazu bringt, andere mit dem Schwert zu verletzen, um sie ebenfalls in ihre "Familie" einzugliedern. Die Handlung entfaltet sich durch die Perspektiven mehrerer Charaktere, deren Schicksale miteinander verflochten sind.

Die Geschichte beginnt mit der Einführung von Anri Sonohara, einer scheinbar normalen Schülerin, die jedoch das Schwert Saika in sich trägt. Anri versucht, ihr normales Leben zu führen, wird jedoch von den dunklen Kräften des Schwertes und ihrer eigenen Vergangenheit verfolgt. Gleichzeitig wird der Straßenschläger Shizuo Heiwajima, bekannt für seine übermenschliche Kraft, in die Ereignisse hineingezogen, als er auf Saika-Infizierte trifft. Sein Rivale, der Informationshändler Izaya Orihara, spielt eine zentrale Rolle, indem er die Situation manipuliert, um seine eigenen Interessen zu verfolgen.

Ein weiterer wichtiger Charakter ist Mikado Ryuugamine, der Anführer der Dollars, einer informellen Online-Gruppe, die sich in Ikebukuro etabliert hat. Mikado wird in die Saika-Affäre verwickelt, als er versucht, die Kontrolle über die Dollars zu behalten und gleichzeitig seine Freundschaft mit Anri zu schützen. Die Handlung wird durch die Perspektiven dieser und weiterer Figuren wie Celty Sturluson, einer kopflosen Dullahan, die als Kurierin arbeitet, und ihrem Partner Shinra Kishitani, einem exzentrischen Arzt, bereichert.

Die Ereignisse spitzen sich zu, als Saika-Infizierte in Ikebukuro Chaos verbreiten und die Grenzen zwischen Realität und Übernatürlichem verschwimmen. Die Charaktere müssen sich ihren inneren Konflikten stellen, während sie versuchen, die Bedrohung durch Saika zu verstehen und zu bekämpfen. Die Handlung ist geprägt von komplexen Beziehungen, moralischen Dilemmata und der Frage, was es bedeutet, menschlich zu sein. Die "Durarara!! Saika Arc"-Manga-Serie bietet eine dichte Erzählung, die die vielschichtige Welt von Ikebukuro und ihre Bewohner weiter vertieft.