"Netoge no Yome wa Onna no Ko ja nai to Omotta?" ist eine Anime-Serie, die sich um den Highschool-Schüler Hideki Nishimura dreht, der ein begeisterter Spieler des MMORPGs "Legendary Age" ist. Hideki hat eine tiefe Abneigung gegen sogenannte "Netoge" – Spieler, die im Spiel ein anderes Geschlecht vortäuschen. Diese Einstellung rührt daher, dass er in der Vergangenheit von einem solchen Spieler enttäuscht wurde, der sich als Mädchen ausgab, in Wirklichkeit aber ein Mann war.

Im Spiel ist Hideki unter dem Namen Rusian aktiv und führt eine Gilde namens "Knights of the Round Table" an. Eines Tages schlägt ein neues Mitglied namens Ako Tamaki der Gilde vor, sich im echten Leben zu treffen. Widerwillig stimmt Hideki zu, erwartet jedoch, dass Ako ebenfalls ein Mann ist, der sich im Spiel als Mädchen ausgibt. Zu seiner Überraschung stellt sich heraus, dass Ako tatsächlich ein Mädchen ist und zudem Hidekis Klassenkameradin. Ako, die die Grenzen zwischen Spiel und Realität verschwimmen lässt, betrachtet Hideki als ihren Ehemann im Spiel und überträgt diese Gefühle auch auf das echte Leben.

Die Serie folgt den Interaktionen zwischen Hideki, Ako und weiteren Mitgliedern der Gilde, die sich ebenfalls als Mädchen entpuppen: die ruhige und intelligente Akane Segawa, die unter dem Namen Schwein bekannt ist, und die energiegeladene und freche Kyō Goshōin, die im Spiel als Lukako auftritt. Die Gruppe verbringt Zeit sowohl im Spiel als auch in der realen Welt, wobei sie sich mit den Herausforderungen auseinandersetzen, die sich aus der Vermischung von virtueller und realer Identität ergeben.

Die Handlung konzentriert sich auf die Entwicklung der Beziehungen zwischen den Charakteren, insbesondere auf die wachsende Bindung zwischen Hideki und Ako. Ako kämpft damit, die Realität von der Spielwelt zu trennen, während Hideki versucht, ihr zu helfen, ohne ihre Gefühle zu verletzen. Gleichzeitig werden die Dynamiken innerhalb der Gilde und die individuellen Persönlichkeiten der Charaktere weiter erforscht, was zu humorvollen und herzerwärmenden Momenten führt.

Die Serie behandelt Themen wie Identität, Freundschaft und die Auswirkungen von Online-Interaktionen auf das reale Leben. Sie kombiniert Elemente des Slice-of-Life-Genres mit romantischen und komödiantischen Aspekten, wobei die Charaktere sowohl im Spiel als auch in der realen Welt mit ihren eigenen Herausforderungen und Entwicklungen konfrontiert werden.