"Mobile Suit Gundam: Iron-Blooded Orphans" spielt in einer post-apokalyptischen Zukunft, in der die Menschheit nach einem verheerenden Krieg, bekannt als der Calamity War, in einer neuen Gesellschaftsordnung lebt. Die Geschichte konzentriert sich auf die Organisation Tekkadan, eine Gruppe von ehemaligen Kindersoldaten, die sich aus den Überresten der CGS-Miliz gebildet hat. Diese Gruppe wird von Orga Itsuka angeführt, einem charismatischen und entschlossenen jungen Mann, der die Gruppe zu einer besseren Zukunft führen möchte. Der Protagonist Mikazuki Augus, ein stiller und fähiger Mobile-Suit-Pilot, spielt eine zentrale Rolle, da er den mächtigen Gundam Barbatos steuert, einen der letzten verbliebenen Mobile Suits aus der Zeit des Calamity War.

Die Handlung beginnt, als Tekkadan einen Auftrag von Kudelia Aina Bernstein annimmt, einer jungen Aristokratin aus dem unabhängigen Mars, die für die Unabhängigkeit ihres Planeten von der Erde kämpft. Die Gruppe soll sie sicher zur Erde bringen, um politische Verhandlungen zu führen. Während der Reise wird Tekkadan in einen komplexen Konflikt zwischen verschiedenen Fraktionen verwickelt, darunter die mächtige Wirtschaftsorganisation Gjallarhorn, die als Friedenswächterin fungiert, aber oft korrupt und unterdrückerisch handelt. Gjallarhorn versucht, Tekkadan zu stoppen, da sie die bestehende Machtstruktur bedrohen.

Im Laufe der Serie entwickelt sich Tekkadan von einer kleinen Gruppe von Söldnern zu einer einflussreichen Organisation, die sowohl auf dem Mars als auch auf der Erde politische und militärische Macht erlangt. Die Beziehungen zwischen den Charakteren, insbesondere die Freundschaft und Loyalität zwischen Orga und Mikazuki, stehen im Mittelpunkt der Handlung. Gleichzeitig werden die moralischen Dilemmata und die harten Realitäten des Krieges thematisiert, da Tekkadan gezwungen ist, schwierige Entscheidungen zu treffen, um zu überleben.

Die zweite Hälfte der Serie vertieft die politischen Intrigen und Konflikte, als Tekkadan in einen offenen Krieg mit Gjallarhorn gerät. Die Charaktere müssen sich mit den Konsequenzen ihrer Handlungen auseinandersetzen, während sie versuchen, ihre Vision einer besseren Zukunft zu verwirklichen. Die Serie endet mit einem dramatischen und emotionalen Finale, das die Opfer und den Preis des Kampfes für Freiheit und Unabhängigkeit verdeutlicht.

Neben den Hauptfiguren Orga, Mikazuki und Kudelia spielen auch Charaktere wie Biscuit Griffon, ein strategisch denkender Mitglied von Tekkadan, und McGillis Fareed, ein ambitionierter Gjallarhorn-Offizier mit eigenen Plänen, wichtige Rollen. Die Serie zeichnet sich durch ihre komplexe Charakterentwicklung, politische Intrigen und die Darstellung der harten Realitäten von Krieg und Machtkämpfen aus.