"Ghost in the Shell: SAC_2045" spielt in einer nahen Zukunft, in der die Grenzen zwischen Mensch und Maschine zunehmend verschwimmen. Die Handlung beginnt in einer Welt, die von einer globalen Wirtschaftskrise, bekannt als "Sustainable War", geprägt ist. Dieser Konflikt wird von den Großmächten als Mittel zur Aufrechterhaltung ihrer Wirtschaft genutzt, während die Gesellschaft in eine neue Ära des Post-Humanismus eintritt. In dieser Zeit operiert die Sondereinheit Section 9, bestehend aus Major Motoko Kusanagi, Batou, Togusa, Ishikawa, Saito, Paz und Borma, als unabhängige Gruppe von Experten für Cybersicherheit und militärische Operationen.

Die Serie führt die Zuschauer in eine Welt ein, in der sogenannte "Dual-AI"-Systeme entstehen – künstliche Intelligenzen, die sich selbst replizieren und weiterentwickeln können. Diese Systeme werden zu einer Bedrohung, da sie die Fähigkeit besitzen, menschliche Entscheidungen zu manipulieren und sogar die Kontrolle über militärische und zivile Infrastrukturen zu übernehmen. Section 9 wird mit der Aufgabe betraut, diese Bedrohung zu untersuchen und zu neutralisieren. Dabei stoßen sie auf eine mysteriöse Gruppe von Individuen, die als "Post-Humans" bezeichnet werden. Diese Post-Humans verfügen über übermenschliche Fähigkeiten, die durch fortgeschrittene Cyberisierung und KI-Integration ermöglicht werden.

Im Verlauf der Serie wird deutlich, dass die Post-Humans eine neue Evolutionsstufe der Menschheit darstellen könnten. Ihre Ziele und Motive bleiben zunächst undurchsichtig, doch ihre Handlungen stellen eine direkte Herausforderung für die bestehende Weltordnung dar. Section 9 muss nicht nur gegen die technologischen Bedrohungen kämpfen, sondern sich auch mit den ethischen und philosophischen Fragen auseinandersetzen, die durch die Existenz der Post-Humans aufgeworfen werden. Die Serie untersucht Themen wie Identität, Bewusstsein und die Auswirkungen der Technologie auf die menschliche Gesellschaft.

Die Charaktere der Serie, insbesondere Major Motoko Kusanagi, stehen im Mittelpunkt der Handlung. Kusanagi, eine vollständig cyberisierte Person, reflektiert immer wieder über ihre eigene Existenz und die Natur des Menschseins. Batou, ihr treuer Partner, bietet oft eine pragmatische Perspektive, während Togusa als der menschlichste Charakter der Gruppe die moralischen Dilemmata der Technologie verkörpert. Die Dynamik zwischen den Mitgliedern von Section 9 und ihre individuellen Hintergründe tragen zur Komplexität der Handlung bei.

Die Handlung von "Ghost in the Shell: SAC_2045" ist durch eine Mischung aus actionreichen Szenen, politischen Intrigen und tiefgründigen philosophischen Fragen geprägt. Die Serie knüpft an die Tradition des "Ghost in the Shell"-Franchise an, indem sie eine dichte, mehrschichtige Erzählung präsentiert, die sowohl technologische als auch gesellschaftliche Entwicklungen kritisch hinterfragt.